Berenike werd in 275 v.Chr. gesticht door koning Ptolemeus II en was eeuwenlang een van de belangrijkste havensteden aan de Rode Zee. De aanleiding voor het vestigen van deze haven ver in het zuiden van Egypte was de blokkade van de aanvoer van Indische oorlogsolifanten door het rivaliserende Seleucidische Rijk in Syrië. Egypte was hierdoor aangewezen op de kleinere Afrikaanse olifanten. De route over land naar zuidelijker Afrika bleek te grote problemen op te leveren. Men besloot daarom de olifanten per schip uit het Zuiden aan te voeren. Voor dit doel werden speciale transportschepen, de elephantagoi, gebouwd. Hoewel de eindbestemming van de olifanten in het Noorden van Egypte lag, werd als landingsplaats toch voor de locatie van Berenike gekozen. Door voor het meest zuidelijke punt van het gebied onder Egyptische controle te kiezen, kon de route langs de vele koraalriffen en tegen de overwegend noordelijk wind in zoveel mogelijk worden ingekort. Bovendien vormde de 35 kilometer lange kaap Ras Benas, direct ten noorden van Berenike, een groot obstakel op zich. In de natuurlijke baai aan de zuidkant van de stad werden in deze periode kademuren aangelegd. Direct ten westen van deze haven zijn de restanten van een ommuurd gebouwencomplex, feitelijk een vesting met werkplaatsen en magazijnen, gevonden.
Later in de Ptolemeische periode raakte de stad in verval en bij het begin van de Romeinse overheersing van Egypte in 30 v.C. moet Berenike niet veel meer dan een klein vissersdorp geweest zijn. De nieuwe romeinse bestuurders hadden grootse plannen met de vervallen havenplaats. Berenike werd al snel een belangrijk onderdeel van een handelsnetwerk dat zich uitstrekte van het Middellandse Zeegebied tot het Oostelijk Zwarte Zeegebied, Arabië, het Oostelijke Zwarte Zeegebied, West-Afrika, India en indirect zelfs China en Indonesië. Handelsgoederen in Berenike werden, zoals de olifanten in de Ptolemaische tijd, aan- en afgevoerd via een karavaanroute door de oostelijke woestijn naar de Nijl, en vervolgens over de rivier naar Alexandrië, de verbinding met de rest van het Romeinse Rijk. Uit de Periplus Maris Erythraei, een handboek uit de eerste eeuw dat de havens en zeeroutes naar Afrika, Arabië en India beschrijft, blijkt de overvloed aan handelswaar die over deze routes vervoerd werd. Een grote voorraad van ruim honderdduizend peperkorrels die in 1999 werd opgegraven in Berenike moet in de Oudheid een fortuin vertegenwoordigd hebben. De stad telde naast woningen, opslagplaatsen, werkplaatsen en winkels een grote verscheidenheid aan heiligdommen, variërend van schrijnen voor Mythras en Zeus, heiligdommen voor Venus, de Palmyreense god Yarhibol, Isis, de keizercultus en vanaf de 4e eeuw was er ook een kerk. In de vijfde eeuw raakte de stad in verval en werd halverwege de zesde eeuw definitief verlaten.